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テロメア (Telomere) は真核生物の染色体の末端部にある構造。染色体末端を保護する役目をもつ。Telomere はギリシア語で「末端」を意味する (telos) と「部分」を意味する (meros) から作られた語である。末端小粒(まったんしょうりゅう)とも訳される。

◆ 概要

テロメアは特徴的な繰り返し配列をもつDNAと、様々なタンパク質からなる構造である。真核生物の染色体は直線状であり、DNAの末端が存在する。DNA末端は細胞内にあるDNA分解酵素やDNA修復機構の標的となるが、テロメアのDNA末端は正常なものであり、分解や修復を受けてはならない。そのためテロメアはその特異な構造により、DNAの分解や修復から染色体を保護し、物理的および遺伝的な安定性を保つ働きをする。また、テロメアは細胞分裂における染色体の正常な分配に必要とされる。テロメアを欠いた染色体は不安定になり、分解や末端どうしの異常な融合がおこる。このような染色体の不安定化は細胞死や発ガンの原因となる。原核生物の染色体は環状で末端がないためテロメアも存在しない。

テロメアの伸長はテロメラーゼと呼ばれる酵素によって行われる。この酵素はヒトの体細胞では発現していないか、弱い活性しかもたない。そのため、ヒトの体細胞を取り出して培養すると、細胞分裂のたびにテロメアが短くなる。テロメアが一定長より短くなると、細胞は不可逆的に増殖を止め、細胞老化と呼ばれる状態になる。細胞老化は細胞分裂を止めることで、テロメア欠失による染色体の不安定化を阻止し、発ガンなどから細胞を守る働きがあると考えられている。また老化した動物やクローン羊ドリーではテロメアが短かったことが報告されており、テロメア短縮による細胞の老化が、個体の老化の原因となることが示唆されているが、個体老化とテロメア短縮による細胞老化との関連性は現段階では明らかではない。

なお、テロメアの構造・長さ・配列・維持機構などは生物種によって多様であり、本項目では主にヒト、マウス、出芽酵母について述べる。

◆ テロメア研究の略史

テロメアは1930年代に細胞遺伝学的研究から発見、定義された。分子生物学の発展によりDNAの複製機構が明らかになると、直鎖状DNAの複製問題が浮上したが、これはテロメア合成酵素であるテロメラーゼの発見によって1985年に解決をみた。現在ではより詳細な分子機構の研究が行われている。

◇ 細胞遺伝学による定義

テロメアはバーバラ・マクリントック(1939年)とハーマン・J・マラー(1938年)によって報告された。マクリントックはトウモロコシを用いた遺伝学的研究から、染色体の末端にはキャップ構造があることを推測した。マラーはショウジョウバエに対するX線照射によって生じる染色体逆位の細胞学的研究から、染色体は末端を欠くと末端同士の融合などがおこることを発見し、テロメアを「染色体の末端を保護する染色体の要素」と定義した。当時はモーガンらの研究により染色体が遺伝子の担体であることは分かっていたが、DNAが遺伝物質であることはまだ明らかにされていなかった。

◇ 末端複製問題と細胞老化

1970年代初期になると、分子生物学の発展とともにDNA複製の分子機構が明らかになりはじめる。DNAの合成はDNAポリメラーゼによって行われるが、この酵素によるDNAの生合成には方向性があり、複製を開始するために核酸の断片(プライマー)を必要とすることがわかった。つまり、この酵素は既にある核酸断片を一方向に延長することしかできない。生体内ではプライマーは別の酵素(DNAプライマーゼ)によって作られるRNA断片が用いられ、この断片は複製後に除去されるため、真核生物の直鎖状染色体DNAの末端は一度複製される毎にプライマーの長さだけ短くなると推測された。したがって世代を経るうちに染色体はなくなってしまうことになるが、これまで実際に染色体は維持され続けてきたのであり、矛盾が生じる。このことはジェームズ・ワトソン(1973年)やオロヴニコフ(1972年)によって提示され、「テロメア問題」や「末端複製問題」と呼ばれた。なお、真正細菌のゲノムやプラスミドなど、末端のない環状DNAではこの問題は起こらない。一部のウイルスも直鎖状ゲノムをもつが、ゲノムDNAを直線的に連結させたり、感染したのちに環状構造をとることで末端複製問題を回避している。

一方、1960年代にはヒトの培養細胞を用いた研究で、体細胞組織から取り出した細胞には分裂回数に制限があり、それを越えると細胞は増殖を停止することが報告された。この現象は発見者の名前をとって「ヘイフリック限界」と呼ばれる。また、細胞分裂が停止したこの状態を、個体の老化になぞらえ「細胞老化」と呼ぶようになった。その後の研究で、細胞老化状態にある細胞ではテロメアが短くなっていることが観察され、テロメアの長さが細胞の分裂回数を制限している可能性が示唆されていた。

◇ テロメア配列とテロメラーゼの同定

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